發(fā)布時間：2016-03-18 文章來源：識林-柯 識林
2016年3月9-10日，北京大學連續(xù)制造研討會在北京大學舉行。本次研討會系統(tǒng)性介紹討論了連續(xù)制造的最新發(fā)展和實踐案例，20位報告人來自連續(xù)制造領(lǐng)域全球領(lǐng)先的制藥企業(yè)和設(shè)備生產(chǎn)企業(yè)的實際負責人，以及美國、歐盟和我國藥監(jiān)機構(gòu)的代表。包括原料藥連續(xù)制造領(lǐng)先企業(yè)GSK先進制造負責人、End-to-End技術(shù)首創(chuàng)者瑞士Novartis連續(xù)制造團隊負責人，首個使用連續(xù)制造技術(shù)在FDA獲批產(chǎn)品的Vertex連續(xù)制造負責人，以及來及Pfizer, Merck, Lilly, BMS的連續(xù)制造團隊負責人和設(shè)備支持商GEA，同時還有來自國內(nèi)的生物制品連續(xù)灌流技術(shù)企業(yè)廣州銘康和連續(xù)噴霧凍干設(shè)備制造商東富龍的團隊負責人。會議內(nèi)容體現(xiàn)了目前國際藥品連續(xù)制造領(lǐng)域的最高水準，共有160余位來自國內(nèi)外制藥業(yè)界、學界和監(jiān)管機構(gòu)的同行參會。
連續(xù)制造勢在必行
對比其他行業(yè)的生產(chǎn)效率，制藥業(yè)顯然已經(jīng)落后于其他行業(yè) 1 。
隨著競爭的白熱化和資本市場的沖擊融合，品牌藥企業(yè)也不得不開始關(guān)注如何通過提高生產(chǎn)技術(shù)水平來提高效率和質(zhì)量。連續(xù)制造可能帶來的優(yōu)勢，如生產(chǎn)迅捷、設(shè)計靈活、無需放大、數(shù)據(jù)有效、質(zhì)量穩(wěn)定、以及縮短供應(yīng)鏈等 ，使得先進制藥技術(shù)越來越有吸引力。研討會的報告人來自10家連續(xù)制造頂尖企業(yè)，分別在原料藥連續(xù)制造、供臨床制劑的連續(xù)制造、端到端（End-to-End）制劑連續(xù)制造、固體口服制劑和生物制品的連續(xù)制造上分享最新進展，9個實踐案例分析分別從基建工程、模塊化設(shè)計、控制策略、工藝開發(fā)、產(chǎn)品組合設(shè)計和設(shè)備支持等方面詳細闡述了連續(xù)制造在應(yīng)用層面的問題。
Vertex的制劑與工藝副總裁、連續(xù)制造團隊負責人Thomas Hayden博士就在報告中提到，目前已獲批產(chǎn)品的工藝能力能達到9-10個sigma，Cpk能達到11。Novartis的連續(xù)制造負責人Markus Krumme博士也表示，Novartis目標是未來至少50%的化學合成通過連續(xù)制造工藝完成，至少90%的口服固體制劑通過連續(xù)制造工藝生產(chǎn)?！氨M管總是有例外，總是有不適用連續(xù)制造工藝的產(chǎn)品，但我們會將連續(xù)制造的科技應(yīng)用在盡可能多的產(chǎn)品上，因為基于企業(yè)的評估，這確實能帶來長期成本的降低和效率的提高”
監(jiān)管機構(gòu)擁抱藥品制造新科技
研討會期間，來自美國、歐盟的監(jiān)管機構(gòu)代表表示，現(xiàn)有的法律法規(guī)框架支持連續(xù)制造工藝，F(xiàn)DA的Larry Lee博士介紹，目前在FDA有專門新興技術(shù)團隊（ETT），負責研究及與企業(yè)探討新興技術(shù)的應(yīng)用和監(jiān)管對接。討論中業(yè)界的代表也表示，企業(yè)歡迎FDA現(xiàn)場考察。2015年7月，F(xiàn)DA已經(jīng)批準了第一個使用連續(xù)制造技術(shù)生產(chǎn)的藥品ORKAMBITM 。來自歐盟監(jiān)管機構(gòu)的代表Leticia Peyrat博士在報告中也介紹，雖然EMA目前沒有只針對連續(xù)制造的指南，但ICH Q8-Q11，工藝驗證、實時放行等指南，以及歐洲藥典中論述化學計量學內(nèi)容的章節(jié)，都是企業(yè)參考的材料，EMA對于先進技術(shù)持開放態(tài)度，同時也在企業(yè)遞交的申請與反饋中總結(jié)了有關(guān)取樣、設(shè)備、維護、IPC等問題。
我國食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心許嘉齊主任到會，做題為《醫(yī)藥發(fā)展與先進技術(shù)》的主題演講，他提到：“不謀萬世者，不足謀一時；不謀全局者，不足謀一域”，不論產(chǎn)業(yè)發(fā)展還是監(jiān)管走向，都應(yīng)該著眼長遠和全局，積極適應(yīng)新技術(shù)和新變化，但同時也要從產(chǎn)品特性的角度出發(fā)，不做為了“連續(xù)”而“連續(xù)“的創(chuàng)新。
研討會的聯(lián)席組長，曾在FDA工作過22年的Moheb Nasr博士在報告中說，不論是對于業(yè)界還是監(jiān)管機構(gòu)，拒絕都不是應(yīng)夠的態(tài)度，探究新的科技本就是我們這個知識密集型行業(yè)中科學家們應(yīng)該做的事情。目前的過渡階段，連續(xù)制造和批次生產(chǎn)沒有那么不同。首先，很多公司是連續(xù)制造工藝與批次生產(chǎn)工藝糅合（hybrid）的。其次，批次生產(chǎn)中也運用連續(xù)制造工藝，比如連續(xù)壓片工藝。第三，質(zhì)控方面考慮都是相同的，對于產(chǎn)品本身的考量，不因工藝的改變而有所改變?！斑B續(xù)制造”中運用很多“先進制藥科技”，而先進制藥科技不只有連續(xù)制造。也正如FDA的ETT不僅支持連續(xù)制造，而是一切藥品制造有關(guān)的科學和技術(shù)。
歐美國家的學術(shù)和產(chǎn)業(yè)研究已有將近十年時間，研討會上我國藥機設(shè)備廠東富龍的張海斌總經(jīng)理也介紹了國內(nèi)在噴霧凍干設(shè)備制造和模塊化生產(chǎn)的進展，廣州銘康的楊琴總經(jīng)理也分享了在生物制品連續(xù)灌流技術(shù)探索和實施上的經(jīng)驗。
與此同時，在研討會上還提出了諸多問題有關(guān)技術(shù)和監(jiān)管對接的問題：
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對于“批”（Lot/Batch）的定義
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對于“Flow Processing”中最重要的參數(shù)之一流速（Flow Rate）的控制
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對于駐留時間分布（Residence Time Distribution）的判斷
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實施放行檢驗（Real Time Releas Test）的方法和考量
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控制策略
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物料追溯系統(tǒng)的完善程度
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對貨架期的定義
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對于中斷/故障發(fā)生后選擇性棄置產(chǎn)品量的選擇
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監(jiān)管控制策略Vs.技術(shù)控制策略
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挑戰(zhàn)和機遇
對于現(xiàn)有批制造的企業(yè)，目前仍然存在已有設(shè)備利用、集成人員缺口以及前期投資巨大等挑戰(zhàn)。未來制造現(xiàn)場所需人員將大幅減少，但對操作人員要求更高，可能產(chǎn)生新的職業(yè)。裝備不能解決所有問題，操作人員需要在項目前期跟進，理解工藝和產(chǎn)品設(shè)計，以便靈活應(yīng)對生產(chǎn)中可能的出現(xiàn)的狀況。無論是企業(yè)還是監(jiān)管機構(gòu)，在這一新技術(shù)的實踐上，都需要化學工程、處方開發(fā)、建模仿真、流程控制、以及傳統(tǒng)藥學的多面復(fù)合型人才。
目前我國在先進制藥技術(shù)領(lǐng)域起步尚晚，仍待了解學習。推動制藥行業(yè)技術(shù)發(fā)展和革新，需要產(chǎn)業(yè)界、學界和監(jiān)管機構(gòu)的不斷研究和探索。
來源：GSK先進制造技術(shù)部門負責人Mark Buswell博士在PKU CMS的報告
作者：識林-柯